緩釋製藥技術相關知識介紹

顧建文，博士導師、神經外科學教授，空軍總醫院副院長，中華醫學會理事，解放軍神經外科專委會副主任委員。

緩釋藥物製劑能有效減少服藥次數，降低藥物的毒副作用，減少用藥的總量，符合人們的用藥習慣。由於其開發週期短、需要投入少、開發速度相當快、技術含量增加而附加價值顯著提高，而倍受關注。隨着科學技術的高速發展,新輔料、新材料和新工藝的不斷涌現及藥物載體的修飾等，爲緩釋製劑領域的探索和發展提供了廣闊空間。

1骨架型緩/控釋製劑

骨架技術是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術等製成片狀、小粒或其他形式的製劑，常用的是骨架片。一般按製劑骨架材料的不同可分爲以下4種：

1.1不溶性骨架緩/控釋片其以不溶於水或水溶性極小的高分子聚合物或無毒塑料爲材料製成片劑。常用的不溶性骨架材料有EC、聚乙烯、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯等。

1.2親水凝膠骨架緩/控釋片其爲目前口服緩/控釋製劑的主要類型之一，約佔上市骨架片品種的60%～70%。其釋藥過程是骨架溶蝕和藥物擴散的綜合效應過程。很多親水性高分子材料(如甲基纖維素，HPMC等)都可作爲骨架材料。

1.3蠟質骨架緩/控釋片亦即生物溶蝕骨架片,借蠟類或酯類的逐漸溶蝕釋放藥物。常用架材料有硬酯酸、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、氫化植物油等。

1.4混合材料骨架緩/控釋片系將藥物與2種以上不溶性蠟質、親水凝膠骨架材料等相互混合後製成。近年來還出現了一些骨架片製備的新型載體。例如：Tomomi等人報道將L-乳酸低聚物接枝明膠和明膠混合，二者通過化學交聯，可以獲得可生物降解的明膠凝膠，以實現將不溶於水的辛伐他汀緩釋，解決藥物釋放後的剩餘材料的生物相容性問題併爲不溶於水的藥物提供廣泛的潛力。Sirpa 等人以不同分子量的糖基端修飾的D，L-乳酸(SPDLA)聚合物爲輔料，製備茶鹼口服緩釋骨架片，體外研究表明藥物釋放取決於SPDLA聚合物分子量大小。隨着SPDLA分子量的增加，可獲得更長時間溶出曲線的骨架片(可達8-10小時)。此外，藥物釋放延長與溶出介質的pH值無關，證明SPDLAs是一種新型的適用於口服藥物控釋系統的藥物載體聚合物。周豔玲等人將介孔58S生物活性玻璃(m58S)作爲抗癌藥物載體，評價其對錶阿黴素的裝載量和釋放性能[4]。實驗結果表明,m58S對親水性藥物表阿黴素的藥物裝載量爲40%,是普通溶膠/凝膠58S生物活玻璃的3倍多,並具有長效緩釋特性。裝載有抗癌藥物的介孔生物活性玻璃給藥系統可在修復骨組織的同時,持續釋放抗癌藥物分子,有望成爲骨腫瘤治療新方法。

2薄膜包衣緩/控釋製劑

包衣技術也是製備口服緩釋製劑最常用和最有效的方法之一，片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣。常用膜包衣材料有醋酸纖維素、EC、聚丙烯酸酯、PVA等。水性包表工藝是薄膜包衣的重要發展方向，目前發展較迅速的是聚合物水分散體包衣技術，其包衣材料品種不斷增多，現有聚丙烯酸樹脂水分散體、EC水分散體(Aquacoat和Surelease兩種商品)、醋酸纖維素膠乳等。王雪毓以自然界中資源豐富和生物相容性好的高直鏈玉米澱粉作爲研究對象,通過物理重組協同酶修飾技術,獲得了具有良好耐酸和耐酶解性能的改性澱粉,以其作爲水分散體薄膜包衣載體材料所構建的膜控型微丸給藥系統具有良好的藥物緩控釋性能,能夠保護藥物生理活性,延長藥物釋放時間,提高藥物給藥效果。這將爲澱粉作爲水分散體包衣薄膜以滿足藥物在消化道的緩控釋放奠定了基礎。

3滲透泵型控釋製劑

滲透泵技術是利用滲透壓差爲驅動力並結合半透膜控制藥物釋放的技術。目前應用較多的是滲透泵片。滲透泵片由藥物、滲透壓活性物質和推動劑等組成，並用半透膜材料進行包衣，包衣膜上有釋藥孔。口服滲透泵片以其獨特的釋藥方式和穩定的釋藥速率引起人們的普遍關注，是目前應用最爲廣泛的滲透泵製劑，是迄今口服控釋製劑中最爲理想的。其優點爲可以零級動力學控制藥物釋放,且基本不受胃腸道pH、酶、胃腸蠕動等機體生理條件以及食物的影響;可以獲得更高的釋放速率,最大限度地避免或減小血藥濃度波動,降低毒副作用;同時藥物的釋放速率可以很好的預測和設計,具有很好的體內外相關性。口服滲透泵製劑除了傳統的單室滲透泵片和雙室滲透泵片外，目前還出現了多種新技術，例如三層滲透泵片、擠壓型滲透泵可以控制釋放硝苯地平達24h,泡騰滲透泵片製備了傳統中藥複方製劑等。

4緩/控釋微囊和微球

緩/控釋微囊是將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而形成的藥庫型球形微粒，微球是指藥物被溶解、分散或被吸附在藥物載體材料如高分子聚合物中而形成的骨架型球形微粒。常用的包裹材料有：易溶於水的明膠，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等，不溶於水的乙基纖維素，甲基丙烯酸酯共聚物類，可溶於酸性介質的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物等，可溶於鹼性介質的陰離子聚合物甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸乙酸乙烯脂等。緩釋/控微囊除了可減少給藥次數，用於長效治療，降低血藥濃度峯谷波動觀象及其所造成的副作用外，還可具有靶向性;栓塞作用，阻塞在腫瘤血管，斷絕腫瘤組織養份和抑殺腫癌細胞;降低刺激性;提高藥物的穩定性等優點。AppaRao等人以乙基纖維素，利用乳化溶劑蒸發技術製備雙氯芬酸鈉緩釋微囊，體外研究表明所有批次微囊可控制和延長藥物釋放超過10小時。Jordan等人利用CO2超臨界流體技術製備新型緩釋生長激素

微球皮下注射劑，大鼠模型表明，緩釋製劑以1-5ng/mL血漿濃度緩釋超過2-3天而普通可溶性生長激素製劑在24小時內被清除。

5其他技術

近年來還出現了基於胃內滯留技術、生物粘附技術、離子交換技術、半固體骨架製劑技術、固體分散技術等開發的緩釋製劑。此外Sandy等人利用反向膠束載脂質納米載體作爲一種新型的鹽酸阿黴素緩釋給藥系統，其研究表明納米技術封裝抗癌藥物具有很大潛力。

緩釋劑的研究與生產，已成爲當前藥物製劑發展的一個重要方向，對於加速我國的醫藥工業的現代化、提高製劑質量有着重要的意義。近年來緩釋技術發展迅速，然而理想的緩釋製劑應是“藥物迅速在作用部位達到理想有效濃度，並維持此濃度適當時間，在機體其他部位則無藥物分佈或藥物濃度僅在最低範圍，一旦治療目的達到，藥物應即從作用部位消除”。上述緩釋製劑與這一要求還有一定距離，還有待我們藥學技術人員的努力。研製有效緩釋新劑型並製備成高質量的製劑是現代醫藥工作者重要而艱鉅的任務。